巩膜炎的治疗进展研究

发表时间:2017/9/15   来源:《临床医学教育》2017年8月   作者:李超然 张殷建
[导读] 巩膜炎为巩膜基质层的炎症,临床上多将其分为前巩膜炎和后巩膜炎,而前者又可细分为弥漫性、结节性、坏死性巩膜炎和穿孔性巩膜软化。

上海中药大学龙华临床医学院 上海 200030
      【摘要】:巩膜炎(scleritis)为巩膜组织的炎症反应疾病。因其结构特点不易患病,一旦患病,病程往往迁延难愈。目前临床对于巩膜炎的研究还不是非常透彻。本文指出了巩膜炎病因病理研究的主要进展,归纳了当下治疗巩膜炎的主要药物及方法,并在此基础上,对巩膜炎治疗的研究前景进行展望。
      【关键词】:巩膜炎 火疳 发病机制  治疗
        巩膜炎为巩膜基质层的炎症,临床上多将其分为前巩膜炎和后巩膜炎,而前者又可细分为弥漫性、结节性、坏死性巩膜炎和穿孔性巩膜软化。巩膜炎病因复杂,且不易确定,发病机制尚未完全阐明,通常认为与自身免疫性疾病相关。Seong等研究认为,50%的巩膜炎患者都患有自身免疫性疾病[1]。较为常见的巩膜炎多发生于中小血管的自身免疫性血管炎疾病,如类风湿性关节炎(18.6%)、Wegener肉芽肿(8.13%)、复发性多软骨炎(6.39%)、系统性红斑狼疮(4.06%)、结节性多动脉炎(1.16%)、Behcet病(0.58%)和Cogan综合征(0.58%)等。
        巩膜炎可能是某些自身免疫性疾病的首要表现。因此,对所有巩膜炎患者都应进行全身系统性疾病状况的评估。此外,巩膜炎亦有可能为病原体直接感染或病原体继发免疫反应引起,如各种细菌、病毒、真菌、寄生虫以及结核等。还有可能发生眼部手术和眼部外伤之后。近年来,对于非感染性巩膜炎及其相关疾病的免疫学研究表明巩膜炎局部炎症反应揭示了T细胞、B细胞及细胞因子(如肿瘤坏死因子-α)的作用,同时也为临床试验显示局部使用类固醇、肿瘤坏死因子拮抗剂和抗B细胞治疗的有效性提供了有力证据[2]。
        巩膜炎的病因、病程及病情各有不同,治疗方法差异明显,预后各异。对于感染性巩膜炎,通过针对病因的治疗可控制疾病。而对于其他原因(如全身性疾病)引起的非感染性巩膜炎,只能对症治疗或采用缓解性治疗措施,达到减轻临床症状、预防复发的目的。
        1、非甾体抗炎药
        病情较轻的巩膜炎对于口服非甾体抗炎药(NSAIDs)有效,局部用药效果不明显。报道显示,治疗弥漫性、结节性前巩膜炎的有效率大于30%—92%[3]。
        2、皮质类固醇 
        皮质类固醇是治疗巩膜炎的主要药物,可以通过局部点眼、结膜下注射、口服等方式给药。由于副作用较多,故使用时需引起注意。
        2.1.全身给药  在病情活动期,建议口服强的松1 mg/kg/d,病情稳定后可逐渐停药或减至维持量。多数巩膜炎对类固醇药物敏感,但在减药时容易复发。对于每日口服强的松大于7.5-10mg的患者,应考虑联合应用免疫抑制剂。对于严重的坏死性巩膜炎及合并角膜溃疡者在更换口服药物前可考虑大剂量静脉注射甲基强的松龙[4]。
        2.2.局部用药  局部使用皮质类固醇眼药水滴眼对于治疗浅层巩膜炎及伴有角膜炎症的巩膜炎疗效较为肯定,但并不充分。近几年研究表明对非坏死性前巩膜炎患者结膜下注射曲安奈德可以有效控制炎性反应[5-6]。根据病情给药时间为6-18周不等[7-10]。然而,结膜下注射皮质类固醇药物依然无法解决病情反复发作的问题。Sohn等对结膜下注射曲安奈德治疗非坏死性非感染性巩膜炎进行长期多中心疗效观察评估后发现,53名患者68只眼中,66只眼(97%)在第一次注射曲安奈德后症状显著好转,平均随访2.3年(6-8.3个月不等),两年后患眼复发率为33.4%,四年后患眼复发率为49.8%[11]。局部治疗可以有效避免全身应用皮质类固醇药物引起的副作用,但依然存在潜在的眼部副作用,如结膜下出血,加速白内障形成,约有5%-16%的患者出现一过性眼压升高,可通过局部使用治疗青光眼药物降眼压[7-10]。
        临床上并没有明确规定两种给药方式的应用条件,但某些因素对治疗方案的确定起到决定性作用。例如,由于儿童不宜使用麻醉药物,因此更倾向使用免疫抑制剂作为首选治疗方案。此外,低年龄儿童的配合度不高,在治疗过程中难以检测眼内压也成为限制局部给药方式的影响因素。坏死性巩膜炎同样不适合采用结膜下给药的方式。由于少有报道结膜下注射引起巩膜组织溶解穿孔,所以很难判定该反应是由药物治疗的副作用引起或是疾病自身病程的表现。但绝大部分临床医生在治疗坏死性巩膜炎时采用全身治疗。
        3、非类固醇类免疫抑制剂
        当患者长期口服类固醇药物或每日口服剂量大于10mg时,应考虑联合使用其他免疫抑制剂。坏死性巩膜炎需从治疗开始时便联合应用免疫抑制剂。临床上常用的免疫抑制剂有:甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺及霉酚酸酯。Gangaputra等观察眼部炎性疾病患者384名(639只眼),其中14.6%为巩膜炎患者,持续使用甲氨蝶呤作为辅助药物治疗6-28个月后,巩膜炎痊愈率为56.4%,37.3%的患者在六个月内口服泼尼松剂量减至10mg以下。因甲氨蝶呤毒副作用较大,16%患者在一年内逐渐停药[12]。虽然此类药物可以作为类固醇药物的助减剂,但在巩膜炎活动期用于控制炎症反应,作用并不突出[13]。
        4、生物制剂
        生物制剂通常用于治疗伴有全身系统疾病的巩膜炎患者。生物制剂包括干扰素、免疫球蛋白、单克隆抗体(抗肿瘤坏死因子、阿那白滞素、妥珠单抗、利妥昔单抗)。刘思伟等利用干扰素治疗巩膜炎疗效较显著,尤其是对记分较低的病例[14]。抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂(主要为英夫利昔单抗和阿达木单抗)。对于难治性巩膜炎选用抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂可获得满意疗效。因此部分研究认为该药物可作为免疫抑制剂的替代药物[15-17]。其副作用(包括由于耳部感染导致的一过性听力下降,泌尿道感染,呼吸道感染,腹泻,头痛,鼻塞,脸红)为临床应用的主要限制因素。有病例报道因使用抗TNF-α拮抗剂治疗感染性疾病导致葡萄膜黑色素瘤[18]。故在使用该制剂前应细致眼部检查,有痣患者使用药物后应定期随访。其他生物制剂对于治疗巩膜炎的疗效仍需要进一步研究。少量病例报道及研究认为利妥昔单抗治疗巩膜炎获得满意结果。Bogdanic报道两例使用利妥昔单抗治愈难治性巩膜炎[19]。
        生物制剂治疗难治性巩膜炎疗效肯定,但会增加感染风险,使其无法作为治疗巩膜炎的常规方法。
        5、手术治疗
        手术治疗对巩膜炎而言较为激烈。但当巩膜发生溶解及穿孔时仍应及时进行手术以保持巩膜的完整性及防止视力丧失。移植手术是治疗巩膜炎最常见的手术方式。移植材料通常为自体或异体的巩膜、骨膜及深筋膜。巩膜炎手术的原则是最大程度减少眼部炎症反应。故一般在手术前应稳定服用至少3个月免疫抑制剂。
        6、中医药治疗
        巩膜炎属中医学“火疳”范畴,使用中药提取物制剂及中医经验方治疗巩膜炎可以有效缓解症状,降低复发率,减少因使用皮质类固醇及免疫抑制剂等药物引起的毒副反应。
        6.1.中药提取物  根据药理及临床研究,治疗巩膜炎的中药提取物多取其抗菌抗病毒以及消炎的作用。近年来对于雷公藤治疗巩膜炎的作用研究成为热点。雷公藤目前广泛应于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎以及肾病综合征等疾病,具有明显的抗炎和免疫抑制作用[20]。在抗炎作用方面,可降低毛细血管通透性,抑制炎性细胞浸润,能拮抗和抑制炎性介质的释放,在抗凝、镇痛和改善眼部血液理化性质等方面效果突出。因此,对于伴有全身系统疾病的巩膜炎疗效显著。部分学者应用雷公藤联合抗炎眼药水治疗巩膜炎,平均疗程为7天(5-14天),总有效率为91.3-96.7%,平均随访1年(0.5-1.5),复发率在15%以下[20-24]。将雷公藤应用于巩膜炎的临床治疗,虽能够有效改善患者的临床症状,但仍缺乏大型临床研究,且毒副反应较大,限制了在临床上的推广[25]。
        华蟾素是以我国地道野生药材-中华大蟾蜍的阴干全皮为主要原料的重要制剂,具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒用,可抑制组织的异常增生,并可调节体液免疫和细胞免疫[26]。而巩膜炎的发病多与自身免疫调节相关。有临床报道对18例观察对象结膜下注射华蟾素注射液并结合抗炎眼药水滴眼,治疗2-3疗程(隔日注射, 5次为1个疗程),治愈8例,有效10例,平均随访1.5年(0.5-1.5年),2例复发[27]。治疗过程中未见巩膜穿孔、溶解,仅有轻微眼痒及眼痛,未予治疗症状很快消失。华蟾素毒性极低[28],配合局部使用激素、非甾体抗炎滴眼液,在治疗眼部炎性疾病,尤其是与自身免疫疾病相关眼病,具有广阔的应用前景,值得在眼科临床上进一步研究和应用。
        另有利用鱼腥草注射液超声雾化熏眼治疗巩膜炎,治愈率不高[29]。鱼腥草具有抗病毒、抗炎作用,理论上对治疗巩膜炎应是可行的。但因巩膜为结膜下层,雾化熏洗使药物浓度降低,故更改给药方式,如结膜下注射,可能会提高治愈率。
        6.2.中医经验方  巩膜为白睛,属中医“五轮学说”之“气轮”,为肺所主。其病因多为肺之实火上扰气轮,肺热盛而宣降失司,若气滞则热势更甚,进则煎迫血络,气血滞塞不通,热势无从宣泄,导致白睛脉络瘀滞,积聚成疳[30],故治疗多从肺入手。巨磊、刘文洁分别利用泻白散加减治疗巩膜炎取得较好疗效[31,32],同时提出汤药煎服前后熏洗热敷患眼效果更好,其机理可能为眼部具有丰富的穴位和经络,参与免疫应答的细胞在药物刺激调控下,表现出免疫效应增强,使原来的病理反射或机体免疫应答在眼局部的反应得以阻断,达到改善病理状态的目的[31]。巩膜炎患者多伴有自身免疫疾病,长期服用激素后易出现阴虚症状,故有学者选用养阴清肺汤治疗阴虚较重者,对于减少复发,减轻激素副作用,疗效显著[33,34]。肝开窍于目,《审视瑶函》指出:“目为窍至高,火性向上,最易从窍出。”因此,临床亦常用清泻肝火法治疗本病。研究者以龙胆泻肝汤、小柴胡汤、大秦艽汤治疗巩膜炎,均取得满意疗效[35-38]。
        7.展望
        巩膜炎病情多样,轻者仅会出现轻微眼部红痛,严重者可有失明的危险。皮质类固醇药物依然是治疗巩膜炎的首选药物,但对于用量过大的患者,可酌情使用免疫抑制剂及生物制剂来减少激素用量。同时,为了减轻巩膜炎病情,降低复发率,减少激素等药物的毒副反应,中医药治疗无疑也是较好选择,其应用前景较为广阔,但药物机理以及长期用药的安全性也需要进一步研究。巩膜炎多与自身免疫疾病相关,仅局部控制眼部病情往往无法获得满意疗效,需与内科医生共同制定综合治疗方案,从而更好为患者除忧。


 
参 考 文 献
[1]  Seong Joon Ahn, Joo Youn Oh,,Mee Kum Kim, Jin Hak Lee, Won Ryang Wee.Clinical Features, Predisposing Factors, and Treatment Outcomes of Scleritis in the Korean Population.Korean J Ophthalmol. 2010 December; 24(6): 331–335.
[2]  Wakefield D, Di Girolamo N, Thurau S, Wildner G, McCluskey P,Scleritis: Immunopathogenesis and molecular basis for therapy.Prog
[3]  Jabs DA , Mudun A, Dunn JP, et al. Episcleritis and scleritis: clinical features and treatment results. Am J Ophthal 2000; 130:469–76
[4]  Okhravi N, Odufuwa B, McCluskey P, et al. Scleritis. Surv Ophthalmol 2005; 50:351 –63
[5]  Athanasiadis Y1, Tsatsos M, Sharma A, Hossain P.Subconjunctival triamcinolone acetonide in the management of ocular inflammatory disease.J Ocul Pharmacol Ther. 2013 Jul-Aug;29(6):516-22. doi: 10.1089/jop.2012.0208. Epub 2013 Mar 13.
[6]  Rachitskaya A1, Mandelcorn ED, Albini TA.An update on the cause and treatment of scleritis.Curr Opin Ophthalmol. 2010 Nov;21(6):463-7. doi: 10.1097/ICU.0b013e32833f1060.
[7]  Tu EY1, Culbertson WW, Pflugfelder SC, Huang A, Chodosh JC.Therapy of nonnecrotizing anterior scleritis with subconjunctival corticosteroid injection.Ophthalmology. 1995 May;102(5):718-24.
[8]  Zamir E1, Read RW, Smith RE, Wang RC, Rao NA.A prospective evaluation of subconjunctival injection of triamcinolone acetonide for resistant anterior scleritis.Ophthalmology. 2002 Apr;109(4):798-805; discussion 805-7.
[9]  Albini TA1, Zamir E, Read RW, Smith RE, See RF, Rao NA.Evaluation of subconjunctival triamcinolone for nonnecrotizing anterior scleritis.Ophthalmology. 2005 Oct;112(10):1814-20.
[10]  Roufas A1, Jalaludin B, Gaskin C, McCluskey P.Subconjunctival triamcinolone treatment for non-necrotising anterior scleritis.Br J Ophthalmol. 2010 Jun;94(6):743-7. doi: 10.1136/bjo.2009.164962. Epub 2010 May 6.
[11]  Sohn EH, Wang R, Read R, Roufas A, Teo L, Moorthy R, Albini T, Vasconcelos-Santos DV, Dustin LD, Zamir E, Chee SP, McCluskey P, Smith R, Rao N.Long-term, multicenter evaluation of subconjunctival injection of triamcinolone for non-necrotizing, noninfectious anterior scleritis.Ophthalmology. 2011 Oct;118(10):1932-7. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.02.043. Epub 2011 Jun 25.
[12] Gangaputra S1, Newcomb CW, Liesegang TL, Kaçmaz RO, Jabs DA, Levy-Clarke GA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT, Suhler EB, Thorne JE, Foster CS,Kempen JH.Methotrexate for ocular inflammatory diseases.Ophthalmology. 2009 Nov;116(11):2188-98.e1. doi: 10.1016/j.ophtha.2009.04.020. Epub 2009 Sep 12.
[13]  SenHN, Suhler EB, Al-Khatib SQ, Djalilian AR, Nussenblatt RB, Buggage RR.Mycophenolate mofetil for the treatment of scleritis.Ophthalmology. 2003 Sep;110(9):1750-5.
[14]  刘思伟;杨戈;张林;沈凤梅;严金凤;朱香琴.巩膜炎治疗的一种新方法:干扰素的应用.Internation Journal of Ophthalmology,Vol.5,No.4,Aug.2005
[15]  Sen HN, Sangave A, Hammel K, Levy-Clarke G, Nussenblatt RB.Infliximab for the treatment of active scleritis.Can J Ophthalmol. 2009 Jun;44(3):e9-e12. doi: 10.3129/i09-061.
[16]  Aeberli D, Oertle S, Mauron H, Reichenbach S, Jordi B, Villiger PM.Inhibition of the TNF-pathway: use of infliximab and etanercept as remission-inducing agents in cases of therapy-resistant chronic inflammatory disorders.Swiss Med Wkly. 2002 Jul 27;132(29-30):414-22.
[17]  Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN.Expert panel recommendations for the use of anti-tumor necrosis factor biologic agents in patients with ocular inflammatory disorders.Ophthalmology. 2014 Mar;121(3):785-96.e3. doi: 10.1016/j.ophtha.2013.09.048. Epub 2013 Dec 17.
[18]  Damento G, Kavoussi SC, Materin MA, Salomão DR, Quiram PA, Balasubramaniam S, Pulido JS.Clinical and histologic findings in patients with uveal melanomas after taking tumor necrosis factor-αinhibitors.Mayo Clin Proc. 2014 Nov;89(11):1481-6. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.08.012. Epub 2014 Nov 3.
[19]  Bogdanic-Werner K, Fernandez-Sanz G, Alejandre Alba N, Ferrer Soldevila P, Romero-Bueno FI, Sanchez-Pernaute O.Rituximab therapy for refractory idiopathic scleritis.Ocul Immunol Inflamm. 2013 Aug;21(4):329-32. doi: 10.3109/09273948.2013.788724. Epub 2013 May 10.
[20]  周云清. 雷公藤片治疗巩膜炎的临床疗效分析[J]. 中国医药指南, 2011, 9(12):137-138.
[21]  于兆莉;曹宪勇.雷公藤治疗复发性巩膜炎疗效观察 [J] . 眼科新进展2004(04).
[22]  邢杰;曹丽杰;赵艳辉 雷公藤片治疗巩膜炎18例 [J] . 临床军医杂志2007(02).
[23]  王素君,叶军.雷公藤治疗巩固性巩膜炎疗效观察 [ J] . 浙江 临床医学, 2003, 5(9) : 668
[24]  卞伟国. 雷公藤片治疗巩膜炎的疗效[J]. 求医问药(下半月),2013,01:356.
[25]  邱敏. 雷公藤片的临床应用及不良反应文献研究评析[J]. 临床医药文献电子杂志,2014,04:566-567.
[26]  苗明山.中药药理与临床[M].西安:世界图书出版社西安总公司,1998:06-1310
[27]  赵俊生. 华蟾素局部注射为主治疗结节性表层巩膜炎[J]. 中国当代医药,2013,01:179-180.
[28]  王婷婷,徐国兴.华蟾素诱导兔晶状体晶体上皮细胞凋亡的研究[J].华眼科杂志,009,45(8):752-755.
[29]  王捷,李宁泽,刘志敏. 鱼腥草注射液超声雾化熏眼治疗外眼病的疗效观察[J]. 中医药学报,2001,01:20.
[30]  蒋和均.泻肺汤合逍遥散加减联合西药治疗巩膜炎[J].中国中医眼科杂志,2001,11(4):237-238.
[31]  巨磊.中西医结合治疗巩膜炎39例临床观察[J].江苏中医药,2010,42(10): 37- 39.
[32]  刘文洁. 中西医结合治疗结节性表层巩膜炎 48例[J]. 湖南中医杂志, 2000, 16(6):41-41.
[33]  王利亚. 中西医结合治疗巩膜炎46例[J]. 江苏中医, 1996, 17(8):30-31.
[34]  魏国英. 中西医结合治疗前巩膜炎 21 例临床观察[J]. 内蒙古中医药, 2009.14:20-20.
[35]  朱克新. 龙胆泻肝汤联合西药治疗巩膜炎[J]. 中西医结合眼科杂志, 1996, 14(4):235-235.
[36]  孔祥蕴. 中西医结合治疗浅层巩膜炎 34 例[J]. 河南中医, 2004, 24(5):48-48.
[37]  童牧. 中西医结合治疗深层巩膜炎[J]. 吉林中医 药, 2001(1):42-43.
[38]  李杰. 小柴胡汤临床治验[J]. 陕西中医, 2007, 28(9):1239-1239.

投稿 打印文章
留言编辑 收藏文章 推荐图书 返回栏目 返回首页

  期刊推荐
1/1
转寄给朋友
朋友的昵称:
朋友的邮件地址:
您的昵称:
您的邮件地址:
邮件主题:
推荐理由:

写信给编辑
标题:
内容:
您的昵称:
您的邮件地址: