肝性胃肠功能不全的发病机制
重庆市第五人民医院内一科(重庆 400062)
［中图分类号］R575.3 ［文献标识码］A ［文章编号］1810－5734(2008)1-0072-02
肝性胃肠功能不全(hepatic gastrointestinal dysfunction，HGID)是指由肝脏功能不全引起胃肠道分泌、吸收、运动、屏障、循环等方面的功能障碍［１］。胃肠道是肝脏病影响最早、最严重的肝外器官。肝病愈重，胃肠功能障碍愈重，肝功能衰竭则胃肠功能衰竭。而且，胃肠功能不全反过来可影响肝损伤的修复，甚至加重肝脏的损伤过程。对HGID的正确认识和处理，有利于提高肝病治疗效果。现就HGID的发病机制概述如下。
1 神经-体液因素
1.1 自主神经系统功能紊乱：支配消化道的神经包括自主神经系统(亦称外源性神经系统)和内源性神经系统(ENS)，自主神经系统包括交感神经和副交感神经。人体出现肝脏炎症或其他损伤后，产生一种应激状态，表现为交感神经兴奋，副交感神经(主要是迷走神经)抑制。而交感神经兴奋和迷走神经抑制可以造成消化道功能的普遍抑制，分泌、吸收减少，运动减弱［２］。重症肝炎、肝硬化、肝昏迷患者血浆儿茶酚胺水平明显高于正常，说明交感神经兴奋明显。Lenz等的研究结果表明, 肝昏迷患者血浆去甲肾上腺素水平均升高，使用阿托品不能增加心率［３］，提示存在明显交感神经兴奋和迷走神经抑制。
1.2 消化道内源性神经系统功能障碍： 胃、肠及胆囊均存在内源性神经支配，包括肌间神经丛、黏膜下神经丛。内源性神经在消化道运动、分泌、吸收功能的调节中起着关键性作用，有“肠脑”之称。禁食状态下，胃肠道在内源性神经(ENS)支配下产生“移行性运动复合波”(MMC)，其最重要的作用是保持小肠不淤滞，从而防止细菌过度生长。现已证实，在失代偿性肝硬化、肝衰竭时小肠MMC消失，提示ENS存在功能障碍［４］。严重肝损害时，ENS功能障碍，亦可引起胃肠运动节律紊乱，肌张力低下及逆蠕动。慢性肝病可有腹泻症状，但
更多见的是胃肠平滑肌运动减弱，表现为胃肠胀气，严重者出现肠麻痹(中毒性鼓肠)。肝硬化病人可出现食管运动延缓、胃食管反流、胃排延迟、小肠运动减弱等一系列食管、胃肠动力异常［５］。
1.3 神经递质与胃肠激素的变化：肝病患者可以测到血中或组织中多种神经递质和胃肠激素的改变。肝硬化时血浆和胃黏膜组织血管活性肠肽(VIP)含量明显升高。VIP能抑制五肽胃泌素引起的胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃肠收缩。肝硬化时血浆胃泌素水平升高，虽能促进胃运动，但排空延迟。肝硬化时胃黏膜中胃动素(MT)含量明显降低，亦使胃运动减弱。慢性肝病患者可以测到血中P物质、胰高血糖素、前列腺素、胆囊收缩素(CCK)、胃动素(MT)、生长抑素(SS)、血管加压素等多种神经递质和胃肠激素水平的升高或改变［６］。这些在体液中的神经递质和胃肠激素具有很强的胃肠道功能调节作用。另外，SS、CCK、蛙皮素、胰高血糖素还有抑制食欲的作用。
2 炎症介质：炎症介质亦参与胃肠道功能的调节。如白介素-1、干扰素(IFN)可抑制摄食中枢，使食欲下降，反射性使胃肠运动减弱；血小板激活因子(PAF)、前列腺素E2(PGE2)能引起胃肠运动紊乱，使MMC消失；其他介质如组胺、激肽等则有强烈的松弛、收缩平滑肌和调节分泌的作用。 前列腺素E2(PGE2)、血小板激活因子(PAF)、自由基为内毒素的重要介质，可以引起低血压、血管通透性增加、激活凝血系统，同时还能抑制胃肠运动，使MMC消失［5，7］。在各种肝病状态下，如肝炎、肝硬化，肝功能损伤可引起人体神经-体液的明显变化，这些变化的综合效应是抑制消化道运动，抑制分泌吸收，抑制食欲。这样实际上与机体天然的保护性机制是一致的，从而减轻了肝脏负担。但一旦超出保护机制的范畴，则可产生明显的有害作用，形成恶性循环，加重病理过程。
3 肠道菌群紊乱和肠延细菌移位：正常情况下，胃与结肠的黏膜具有较为完善的机械屏障作保护，能够抵御较强的刺激和正常菌群。肝病时消化道运动减弱，分泌、吸收减少，使消化道对细菌的顺性机械排空作用减弱；抗体、溶菌酶、粘液及酸碱分泌减少，使环境更有利于细菌生长。倪若愚等［8］发现肝衰竭大鼠模型的消化道内细菌大量上移，近端小肠及胃内细菌增殖活跃。肠道菌群上移，进入小肠近端、胃内繁殖。在重度的肝衰竭时，细菌上移可产生严重后果：①小肠黏膜病变：大量细菌的增殖可以造成小肠黏膜上皮细胞受损，绒毛脱落变短、黏膜下炎性细胞浸润，出现糜烂。②内毒素吸收：大量细菌繁殖形成大量内毒素，可以从受损肠黏膜直接进入体内。 而细菌其毒素进入体内，可引起一系列病理生理改变，如引起交感兴奋、NO释放增加、激活激肽系统、刺激IL-1、TNF、PAF的释放等，进一步加重消化道运动功能紊乱。③胃肠胀气：消化吸收障碍使食物被上段消化道内大量的细菌分解，产生大量气体，形成胃肠胀气。④消化道出血：各种急慢性肝病均可并发消化道出血，胃肠黏膜免疫功能下降，造成细菌过度繁殖，胃肠道形成糜烂、溃疡及黏膜组织的损伤，或加重原有溃疡，是出血的重要原因。⑤细菌易位：肝硬化、肝衰竭时肠道内的正常菌丛可以穿过黏膜上皮进入肠外组织，到达肠系膜淋巴结、血液、胆道及全身各脏器，成为内源性感染源。
4 内毒素血症：严重肝病时，近端小肠内细菌的大量增殖，破坏了本来就十分薄弱的空肠黏膜屏障，产生大量内毒素及其他毒性产物，并经受损的黏膜吸收入血。近端小肠内大量的细菌繁殖和高浓度的内毒素是肝衰竭内毒血症的直接来源，是肝衰竭时腹胀、肠胀气、中毒性鼓肠和消化道出血的主要原因之一；是肝衰竭时细菌易位的主要部位；也是引起菌血症、感染性腹膜炎、胆道感染等内源性感染的病灶。内毒素血症是肝衰竭的重要病理生理环节，与肝衰竭互为因果［４］，可以产生肝细胞毒性作用，引起肝微循环障碍，加重肝损伤，抑制肝细胞再生，使部分原来可逆的肝损伤过程变为不可逆的。内毒素能造成复杂的病理生理效应，是多种炎性因子的刺激因子，能对神经系统、凝血系统、循环系统、消化系统产生影响，能引起或加重全身微循环障碍、肝肾综合征、肝性脑病、ARDS、DIC及出血，是肝衰竭继发多脏器衰竭的始动因素。内毒素还能诱导一氧化氮的合成和释放［9］。
5 一氧化氮的作用：一氧化氮(NO)是胃肠道非肾上腺素能非胆碱能抑制性神经递质［５］，具有广泛的生理或病理生理活性。其重要活性之一就是抑制平滑肌收缩，从而使血管扩张。NO被认为是引起肝硬化病人血管扩张、血容量相对减少、低血压和高动力循环等循环系统病生改变的关键介质。NO不仅作用于血管平滑肌，也能抑制胃肠道平滑肌。NO能直接抑制胃肠平滑肌，使肝衰竭大鼠胃肠运动障碍，使胃肠张力性收缩减弱，平滑肌松弛，胃和肠腔内径增宽。肝病时NO的来源有：①严重肝病时，菌群上移引起内毒素吸收增多，而肝脏灭活减少，内毒素刺激血管内皮细胞，使NO合酶活性增高，产生大量NO释放到血液中和组织间隙。②多种炎性介质、内毒素刺激肝细胞，使肝细胞内诱生型NO合成酶活性增强, 合成NO增加。但大量肝细胞坏死后NO合成酶活性反而下降，肝脏来源的NO 可能对胃肠作用不大。③胃肠平滑肌细胞本身亦含有NO合成酶活性，能在内毒素等诱导下合成NO。④肝病时小肠腔内的NO量增高，可能直接吸收入血管或进入组织间液，作用于胃肠平滑肌细胞。⑤肌间神经丛的NANC神经元具有NO合成酶活性，在肝衰竭时活性增强，释放NO增加。⑥其他细胞，如巨噬细胞、网状内皮细胞等亦能产生NO。因此，NO是肝性胃肠运动障碍的重要介质，尤其在晚期继发性胃肠衰竭的时候更是如此。
6 门脉高压性胃肠病：在发现门脉高压性胃病(portal hypertensive gastropathy，PHG)的基础上，人们开始注意到消化道的其他部位亦存在与门脉高压(PHT)相关的病理及病理生理改变，并提出了门脉高压性肠病(portal hypertensive enteropathy，PHE)的概念，PHE的范畴仅局限于由PHT 引起的以血管改变为特征的肠道病变。PHE的主要病理变化表现为：①静脉曲张：静脉曲张是门脉高压造成侧支循环而形成的病理性黏膜下静脉丛，是门静脉系统与腔静脉之间生成的新的交通支，胃肠道的各个部位均可发生，如食管、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、直肠及肛门等部位的静脉曲张。 ②血管扩张：黏膜下可见血管数量增多、直径增大，但尚未达曲张的程度称为血管扩张。③毛细血管扩张：肠黏膜毛细血管扩张是PHE的病理基础，从胃到肛门整个消化道黏膜的毛细血管床几乎都是扩张的，毛细血管的直径和横截面都增大。④肠黏膜损伤：门脉高压的原因和程度不同，肝病严重程度不同，引起肠黏膜病变的程度亦不完全相同。除黏膜下血管改变外，其他病变缺乏明显的特征。据报道有肠黏膜萎缩、轻度炎症、溃疡、黏膜点状红色征等非特异性改变［10］。
7 胃肠分泌、吸收障碍：凡是有肝功能不全的病人，均有不同程度的胃肠分泌、吸收障碍，肝损害愈严重，分泌、吸收障碍愈重。胃肠分泌液的各种成分(酶、电解质、水、抗体、粘液)的减少，造成食物的消化障碍，进一步影响到营养成份的吸收。同时造成黏膜屏障功能的减弱、有毒物质的吸收增加。胃酸分泌减少，但胃内PH变化不明显，似能维持低的PH(2.0～3.0)，可能与胃排空减慢有关［１］。
8 胃肠运动障碍：一般轻度肝功能损害者不一定能观察到明显的胃肠运动障碍。较严重者则出现胃肠运动节律紊乱，肌张力减低，甚至有逆蠕动。部分慢性肝病可表现有腹泻症状。更多见的则是胃肠平滑肌运动减弱，临床表现为胃肠胀气，严重者出现麻痹。动物实验已完全证实了这一点。严重肝损害的大鼠，胃慢波电位及蠕动次数明显减少；重度肝衰竭时则几乎完全停止运动［１］。
参考文献
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［8］倪若愚，李淑莉，易建华，等． 肝衰竭所致肠道菌群上移及易位.中华医院感染学杂志，l996．6(3)：129.
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［10］陈德珍，郑光明．肝硬化门脉高压胃肠黏膜病变与出血.临床肝胆病杂志，1992．8(3)：129.