注射用尿激酶的临床研究

http://www.chinaqking.com 期刊门户-中国期刊网2018/6/5来源:《中国蒙医药》2018年第2期文/杨慧
[导读]注射用尿激酶为尿激酶加适量稳定剂和赋形剂的无菌冻干品。本品直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统

杨慧
哈尔滨三联药业股份有限公司  150001
           【摘  要】注射用尿激酶为尿激酶加适量稳定剂和赋形剂的无菌冻干品。本品直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统,能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶,后者不仅能降解纤维蛋白凝块,亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等,从而发挥溶栓作用。尿激酶的作用机理是它能直接作用于纤溶酶原,使之变为纤溶酶,部分药物进入血栓内部,激活血栓中纤维蛋白原,起到内纤溶的作用;部分药物激活循环中的纤溶酶,起表面溶纤作用。
本品主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。包括急性广泛性肺栓塞、胸痛6~12小时内的冠状动脉栓塞和心肌梗死、症状短于3~6小时的急性期脑血管栓塞、视网膜动脉栓塞和其他外周动脉栓塞症状严重的骼-股静脉血栓形成者。也用于人工心瓣手术后预防血栓形成,保持血管插管和胸腔及心包腔引流管的通畅等。溶栓的疗效均需后继的肝素抗凝加以维持。
           【关键词】注射用尿激酶;临床研究;药理学;毒理学


           1、临床研究资料
           1.1对脑血管疾病(如脑血栓形成、脑栓塞等)的治疗作用
日本安部英对帝京大学住院患者经临床及脑血管造影确诊的脑血栓症71例进行了尿激酶治疗的临床疗效观察,剂量为6~12万U,每天1~2次,静脉缓慢滴注,连用七天为一疗程,其结果从发病到3日以内者症状改善率用药组为72.7%,对照组为60%;从发病4~7天的症状改善率用药组为66.7%,对照组为20%;从发病8~30天的症状改善率用药组为77.8%,对照组为14.2%。从发病4~30天的平均症状改善率用药组为72.3%,对照组为17.1%(P<0.001)。1个月到6个月的陈旧病例的症状改善率较低,用药组与对照组无显著差异。可见脑血栓形成的较新鲜阶段,使用尿激酶的效果较好,而陈旧性病例症状改善率较低。
           1.2对心血管疾患(如心绞痛、心肌梗塞)的治疗作用
赵文燕等应用尿激酶治疗不稳定性心绞痛20例。每日给予静脉滴注尿激酶10万U,连用10天。20例患者经尿激酶治疗后,其中9例ST段下移程度较前减轻,2例恢复正常,9例无变化;心绞痛发作次数:9例发作次数较前减少,1例无变化,10例2周内无再发心绞痛;心绞痛持续时间:4例较前减少,6例无变化。因此尿激酶是治疗不稳定性心绞痛的有效药物之一。
           1.3对周围血管血栓形成(如动脉血栓形成、深静脉血栓形成,深静脉血栓摘除术及末梢循环再建术后等)的治疗作用
纪智等应用尿激酶、前列腺素E1联合导管溶栓治疗四肢动脉血栓闭塞10例。4例均于1小时内血栓中心血流再通,血栓完全溶解时间6~24小时。4例有广泛附壁血栓,3例继发栓子脱落,栓塞远端动脉。10例均于1天内动脉完全再通,1例中指指尖仍黑硬、无感觉。三个月后指尖脱皮好转,幸免截指。2例血栓溶解后见动脉轻度环形狭窄。结果显示,发病时间16小时~2年再通率100%,10例随访3~6月均无复发。
           1 .4对肺栓塞的治疗作用
刘双等应用尿激酶2 种不同方法溶栓治疗30例急性肺栓塞患者。肺栓塞患者中15 例用尿激酶2h静脉溶栓法治疗,另15例用尿激酶每日1次小剂量(QD)5~10天静脉溶栓治疗。并在治疗前后以临床监测及核素肺灌注显像进行分析。尿激酶2h法溶栓者,治愈3例,显效4例,好转3例,有效2例,无效3例,总有效率80 %;尿激酶QD法溶栓者,显效4例,好转2例,有效3例,无效6例,有效率60%。溶栓中患者血压心率平稳,未见严重出血及其他副作用。
           1.5对眼科疾病(青光眼、玻璃体积血、视网膜血管阻塞等)的治疗作用
李言信使用尿激酶治疗7例玻璃体积血。治疗前视力均只有光感,治疗后均有提高,其中视力0.1、0.2者各1眼,0.3、0.4者各2眼,0.5者1眼,随访半年无变化。
蔡松年采用尿激酶治疗视网膜静脉阻塞。在18例总干阻塞中,显效7例,有效5例,无效4例,退步2例,有效率65.7%;在6例分枝阻塞中,显效2例,有效1例,无效3例,有效率50.0%。
           2、药理学研究资料
           尿激酶的主要药理作用是直接激活纤溶酶原进而产生纤维蛋白溶解作用,促进栓塞的血管再通,对新鲜血栓的溶解效果远较陈旧者为强,临床以早期应用为佳。体外实验表明它可提高血管ADP酶活力,抑制由ADP所诱导的血小板凝聚,减轻或防止血栓形成;此外还有拮抗缓激肽和纤溶酶原诱导的毛细血管通透性增高及激活激肽系统和补体旁路途径的作用,与抗肿瘤药合用对某些肿瘤亦可提高疗效,阻止癌细胞转移。
尿激酶的作用机理是它能直接作用于纤溶酶原,使之变为纤溶酶,部分药物进入血栓内部,激活血栓中纤维蛋白原,起到内纤溶的作用;部分药物激活循环中的纤溶酶,起表面溶纤作用。因此,尿激酶溶栓后的再闭塞率低。这对于梗塞患者的康复,无疑奠定了一个良好基础。
           3、毒理学研究资料
           3.1安全性试验:
小白鼠20只,体重20克,雌雄兼有,于尾静脉注入5000单位/只,观察一周。20只小白鼠静脉注射尿激酶,在一周内未见有异常变化,也无一死亡。本品小白鼠静脉注射的安全剂量在250000单位/公斤以上。
           3.2亚急性毒性试验:
           8周龄雄性大白鼠50只,体重75~100克。给药组与对照组各半,给药组中又分小剂量组及大剂量组,对照组动物每天腹腔注射等体积的(0.5~0.8毫升)对照液,每周给药6次,连续给药一个月(共26次),小剂量组总剂量为130000单位/公斤(相当于人常用量的108~650倍),大剂量组为230000单位/公斤(相当人常用量的191~1150倍)。分别于最后一次给药后24小时及2周后将动物处死。结果给药组与对照组相比较,体重增长速度似乎较快,虽无统计学意义(P>0.05),但有加速趋势,大小剂量组之间无差异;停药后24小时检查未见外周血象有显著差异,但在停药后2周检查,发现给药组动物与对照组相比较血红蛋白有所升高,血小板计数有所降低,其它血象也无显著差异;肝功均未见有明显变化,但大剂量组动物在停药二周后,非蛋白氮与对照组相比较有所升高,大剂量对肾功可能有一定影响。
3.3对呼吸、血压的影响:
猫4只,雌雄均有,体重1.3~3.0公斤,按常用方法描记颈动脉血压及呼吸,先静脉推注尿激酶5000单位/公斤(溶于3毫升葡盐水中,于1分钟内推完),观察血压、呼吸变化,然后再静脉滴注尿激酶5000单位/公斤(溶于30毫升葡盐水中,于1小时内滴完),总剂量为10000单位/公斤(相当人常用量的17~100倍)。给药后2小时内,呼吸及血压未见有明显变化。
           参考文献:
           [1]余绍玲 刘方.尿激酶的不良反应. 中原医刊. 2003,30(24):52
           [2]刘双等. 30例急性肺栓塞尿激酶溶栓的临床观察. 心肺血管病杂志. 2000,19(3):164~167
           [3]王成东等. 大剂量尿激酶溶凝的量效时效及安全性的初步研究. 中国实用医药. 2008,3(13):3~5